Фармакологическое действие

Алексан – антинеопластический препарат, оказывающий цитотоксическое действие на различные типы клеток во время S-фазы. Алексан содержит цитарабин, метаболизирующийся внутри клеток до активного производного цитарабина-5-трифосфата (ара-ЦТФ). Цитарабин относится к классу антиметаболитов антагонистов пиримидина.

Действие препарата Алексан является фазоспецифическим – реализуется только во время S-фазы цикла клеток. Механизм действия ара-ЦТФ окончательно не выяснен, теоретически цитотоксическое действие связано с ингибированием ДНК-полимеразы. Кроме того, цитотоксическое действие может быть обусловлено инкорпорацией цитарабина в молекулы РНК и ДНК. В ходе исследований препарат оказывал цитотоксическое действие на определенный спектр культур пролиферирующих клеток млекопитающих.

Фармакокинетический профиль:

При пероральном приеме цитарабин не активен (вследствие быстрого метаболизма и низкой абсорбции). При непрерывном введении внутривенно в плазме достигается почти постоянная концентрация препарата. При введении в мышцу и подкожно пиковые уровни цитарабина достигаются за 20-60 минут, при введении подкожно и внутримышечно уровни цитарабина ниже тех, которые регистрируются при введении внутривенно.

У больных отмечается выраженная интериндивидуальная вариабельность уровней цитарабина при введении одинаковых доз (согласно некоторым исследованиям подобные вариации могут являться прогностическим фактором эффективности лечения – при высоких плазменных показателях выше вероятность получения гематологической ремиссии).

При введении внутривенно цитарабин слабо проникает через ГЭБ, поэтому для терапии пациентов с нейролейкозом препарат рекомендуют вводить интратекально.

При участии нуклеотидаз цитарабин превращается в активную форму в лейкозных бластных клетках и здоровом костном мозге. Активное производное метаболизируется дальше с образованием неактивных соединений (преимущественно в тканях печени, в значительно меньшей степени в тканях и крови). Соотношение уровней цитидиндезаминазы и дезоксицитидинкиназы (принимающих участие в метаболизме цитарабина) считается важных фактором, определяющим чувствительность клеток к препарату.

Около 13% цитарабина связывается с белками сыворотки (в диапазоне 0,005-1 мг/л).

При быстрой инфузии экскреция цитарабина проходит в 2 этапа со временем полувыведения 10 минут и 1-3 часа. До 80% полученной дозы цитарабина выводится за 24 часа почками (преимущественно в форме производных).

Время полувыведения цитарабина из тканей ЦНС достигает 3-3,5 часов.

Показания к применению

— острый нелимфобластный и/или лимфобластный лейкоз (для индукции ремиссии, а также в качестве поддерживающей терапии);

— профилактика и лечение нейролейкоза (интратекальное введение как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами);

— лечение неходжкинских лимфом;

— лечение бластных кризов при хроническом миелолейкозе.

Высокодозная цитарабиновая терапия:

— рефрактерные к терапии неходжкинские лимфомы;

— рефрактерный к терапии острый лимфобластный и/или нелимфобластный лейкоз, а также варианты с неблагоприятным прогнозом;

— рецидивы острых лейкозов;

— вторичные лейкозы после предшествующей химиотерапии и/или лучевой терапии;

— манифестный лейкоз после трансформации прелейкозов;

— острый нелимфобластный лейкоз у пациентов моложе 60 лет (для консолидации ремиссии);

— бластные кризы при хроническом миелолейкозе.

Способ применения

Терапию пациентов проводят в стационарных условиях под контролем онколога, имеющего опыт терапии аналогичных заболеваний. Алексан применяют как монотерапию, а также в комплексных схемах лечения. До начала терапии проводят исследование функции печени и сердца, а также количественный анализ крови. До назначения препарата Алексан следует оценить риски и пользу. На фоне терапии ежедневно проводят количественный анализ крови, также желательно проводить определение концентрации мочевой кислоты в сыворотке (при гиперурикемии назначают соответствующее поддерживающее лечение).

При применении препарата необходимо тщательно подбирать растворители, в частности для интратекального введения, а также при лечении высокими дозами использовать растворители с консервантами запрещено. Рекомендуется использовать физиологический раствор хлорида натрия или раствор 5% глюкозы.

При быстрой инфузии больные могут неплохо переносить большие дозы цитарабина, чем при медленной инфузии (что связано с быстрым метаболизмом и короткой экспозицией при быстром введении). Клинического преимущества между быстрой и медленной инфузией на данный момент не установлено.

Допускается внутривенное (инъекционное и инфузионное) введение, а также подкожное и интратекальное введение препарата Алексан. При подкожном введении доза составляет 20-100 мг/м2 соответственно показаниям.

Дозирование при различных состояниях:

Достижение ремиссии при лейкозе:

Для достижения ремиссии при лейкозе применяют продолжительную или прерывающуюся терапию.

При длительном применении назначают болюсное введение 2 мг/кг/сутки курсом 10 дней. При отсутствии токсичности и терапевтического результата дозу можно повысить до 4 мг/кг/сутки до достижения ремиссии или появления симптомов токсичности.

Для инфузионного введения назначают 0,5-1,0 мг/кг/сутки (инфузия должна длиться не более 24 часов). Спустя 10 дней дозу разрешается увеличить до 2 мг/кг/сутки и продолжать терапию до наступления ремиссии или появления симптомов токсичности.

При прерывающейся терапии назначают внутривенно 3-5 мг/кг/сутки курсом 5 дней. Далее делают перерыв 2-9 дней и проводят следующий курс. В данном режиме терапию проводят до достижения ремиссии или появления симптомов токсичности.

Начало восстановления костного мозга обычно ожидают на 7-64 день (средний показатель 28 дней). Количество препарата можно увеличивать при отсутствии эффекта терапии и признаков токсичности. Частоту и длительность курсов необходимо рассчитывать с учетом клинического состояния и показателей функциональной активности костного мозга.

При достижении ремиссии с использованием цитарабина необходимо проведение поддерживающего лечения, для этого пациенту назначают 1-2 внутримышечные или внутривенные инъекции в неделю в разовой дозе 1 мг/кг.

Лечение неходжкинских лимфом:

Взрослым пациентам рекомендуется назначение различных схем с применением нескольких химиотерапевтических средств.

Детям терапию препаратом Алексан также назначают в комплексе, учитывая стадию и гистологический тип опухоли. Подбор дозы проводит исключительно лечащий врач.

Лечение высокими дозами:

При необходимости терапии значительными дозами обычно назначают 2-3 г/м2 площади тела внутривенно инфузионно (длительностью 1-3 часа) с перерывами 12 часов курсом 4-6 дней.

Применение препарата Алексан интратекально:

Интратекально препарат применяют в виде монотерапии или в комплексе с метотрексатом и гидрокортизоном. Дозирование подбирают в зависимости от типа заболевания (следует учитывать, что при фокальном поражении ЦНС при лейкозе эффективность интратекального применения препарата Алексан может быть низкой, поэтому в таких случаях предпочтение отдают лучевой терапии).

При интратекальном применении диапазон доз обычно составляет 5-75 мг/м2 (средняя доза – 30 мг/м2) один раз в 4 дня до достижения нормальных показателей спинномозговой жидкости. Дозирование следует подбирать в зависимости от эффективности предыдущей терапии, тяжести симптоматики и переносимости препарата Алексан. После улучшения показателей необходимо последующее лечение. Если необходимо разводить препарат Алексан для интратекального введения допускается только использование физиологического раствора натрия хлорида без консервантов.

Особые группы пациентов:

При нарушенной выделительной функции почек или функции печени препарат необходимо использовать осторожно. Риск развития токсичности у таких пациентов при высокодозированном лечении был выше.

Пациентам, достигшим возраста 65 лет, требуется более тщательный контроль крови в связи с худшей переносимостью цитарабина. При необходимости таким пациентам назначают поддерживающую терапию, а высокодозированное лечение назначают только после оценки рисков.

Относительно безопасности у детей нет точных данных. Сообщалось о развитии у детей с миелоцитарным лейкозом, получавших цитарабин в комплексе, восходящего отсроченного прогрессирующего паралича, который имел летальные последствия.

Предосторожности при использовании препарата Алексан:

Важно соблюдать правила работы с цитотоксическими препаратами во время манипуляций с раствором. Важно избегать контакта раствора с кожей и слизистыми (в противном случае необходимо промыть участок большим объемом воды и обработать мылом или раствором бикарбоната натрия и проконсультироваться со специалистом).

Беременные медицинские сотрудники не должны работать с препаратом Алексан.

При работе с раствором медицинские сотрудники должны использовать защиту (очки, перчатки и маски), рабочая поверхность должна быть закрыта впитывающей бумагой и одноразовой полимерной основой.

Утилизацию остатков препарата и инструментов, контактировавших с препаратом, необходимо проводить согласно с рекомендациями по утилизации отходов цитостатических веществ. Случайно пролитый раствор инактивируют 5% раствором гипохлорита натрия или другим буферным раствором с рН среды 7-8 (в том числе можно использовать фосфатно-буферный раствор).

Побочные действия

Побочные эффекты зависят от дозы, способа введения и длительности терапии.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, анемия, мегалобластоз, ретикулоцитопения. Снижение числа лейкоцитов носит двухфазный характер, при этом первое максимальное снижение достигается к 7-9 дню. Затем следует кратковременный подъем с максимумом на 12-й день. При втором и более глубоком снижении минимальное число лейкоцитов отмечается в 15-24 дни. В последующие 10 дней количество лейкоцитов быстро возрастает. Снижение числа тромбоцитов отмечается к 5 дню, минимум отмечается между 12-15 днями. В последующие 10 дней отмечается быстрое увеличение количества тромбоцитов до исходного уровня. Степень тяжести этих реакций зависит от дозы и схемы введения.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, потеря аппетита, боли в животе, диарея, воспаление или изъязвление слизистой оболочки ЖКТ (в т.ч. ротовая полость, прямая кишка, реже - пищевод). Тошнота и рвота наиболее часто возникают вслед за быстрым в/в введением. При высокодозной терапии (2-3 г/м2) изъязвления ЖКТ могут носить тяжелый характер, возможно развитие некротического колита, некрозов тонкой кишки, кистозного пневматоза кишечника, приводящего к перитониту.

Со стороны печени и поджелудочной железы: нарушение функции печени, желтуха. При высокодозной терапии - нарушение функции печени с гипербилирубинемией, сепсис, абсцесс печени. Сообщалось также об отдельных случаях развития тромбоза печеночных вен (синдром Бадда-Киари), а также панкреатита при проведении высокодозной терапии в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.

Со стороны нервной системы: неврит, нейротоксичность, головная боль, головокружение. Нарушения со стороны ЦНС в основном отмечаются при проведении высокодозной терапии (преимущественно выявляются расстройства функции головного мозга и мозжечка) - нистагм, дизартрия, атаксия, спутанность сознания, изменения личности, сонливость, кома. Нарушения со стороны ЦНС носят обратимый характер. Также сообщалось о случаях периферической моторной и сенсорной невропатии и позднего прогрессирующего восходящего паралича. В отдельных случаях после интратекального введения отмечались тошнота, рвота, головокружение, лихорадка, возможно связанные с проведением люмбальной пункции. Также может проявляться кумулятивная нейротоксичность, особенно при коротких интервалах между введениями доз. При интратекальном введении препарата были описаны отдельные случаи некротизирующей лейкоэнцефалопатии, параплегии и слепоты.

Со стороны органов чувств: конъюнктивит (фотофобия, жжение в глазах, выраженное слезотечение), кератит; при высокодозной терапии - обратимый язвенный кератит, геморрагический конъюнктивит, расстройства зрения.

Со стороны костно-мышечной системы: при высокодозной терапии - миалгии и/или артралгии в области шеи и нижних конечностей. Описан единичный случай рабдомиолиза.

Со стороны дыхательной системы: боль в горле, одышка, пневмония, диффузный интерстициальный пневмонит (при применении в средних дозах 1 г/м2), прогрессирующий респираторный дистресс-синдром, приводящий к отеку легких и кардиомегалии с возможным смертельным исходом (при применении высокодозной терапии).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: кардиомиопатия (в т.ч. фатальная при использовании цитарабина в высоких дозах в комбинации с циклофосфамидом), перикардит, транзиторная аритмия.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек, задержка мочи, гиперурикемия или уратная нефропатия.

Дерматологические реакции: зуд, макуло-папулезная или уртикарная сыпь, появление пигментных пятен на коже, изъязвление кожи, алопеция; редко - тяжелая кожная сыпь, приводящая к десквамации.

Аллергические реакции: крапивница, анафилаксия, отек.

Местные реакции: воспаление подкожно-жировой клетчатки в месте инъекции.

Инфекционные осложнения: вирусные, бактериальные, грибковые, паразитарные или вызванные сапрофитной флорой инфекции любой локализации (в т.ч. сепсис), обычно легкой или средней степени тяжести, но могут быть тяжелыми и иногда фатальными (их развитие обусловлено снижением иммунитета).

Прочие: лихорадка, тромбофлебит; в отдельных случаях - синдром неадекватной выработки АДГ.

Через 6-12 ч после введения препарата Алексан может развиваться цитарабиновый синдром: лихорадка, боли в мышцах, боли в костях, иногда боли в области грудной клетки, пятнисто-папулезная сыпь, конъюнктивит, недомогание (установлена эффективность ГКС).

Противопоказания

Алексан противопоказан пациентам, которые недавно получали терапию миелосупрессантами (исключая случаи, когда назначение является жизненно-необходимым).

Алексан не назначают при:

  • Лейкопении, анемии и тромбоцитопении незлокачественного генеза (аплазии костного мозга), исключая случаи, когда цитарабин назначается по жизненным показаниям.
  • Непереносимости цитарабина.
  • Беременности и кормлении грудью.
  • Острых и тяжелых формах инфекций.

Необходимо с осторожностью использовать препарат Алексан у пациентов со сниженными функциями почек и печени (в связи с повышенным риском нейротоксичности).

Пациентам с высоким уровнем бластных клеток или большими опухолями необходимо назначать Алексан с осторожностью (учитывая высокий риск развития гиперурикемии).

При лечении препаратом Алексан запрещено применение живых вакцин.

Пациентам с язвенной болезнью Алексан назначают с осторожностью (необходимо контролировать течение язвенной болезни для своевременного выявления кровотечения).

В период терапии рекомендуется отказаться от вождения автомобиля.

Алексан при беременности

При необходимости назначения препарата Алексан в первой трети беременности необходимо учесть риски для плода и решить вопрос о целесообразности проведения терапии цитарабином и сохранения беременности.

Риск негативного влияния на плод также присутствует во второй и третьей трети, однако негативное влияние цитарабина в эти периоды менее выражено, чем в первом триместре.

Есть данные о рождении здоровых детей у женщин, которые получали терапию цитарабином во время беременности, однако такие дети требуют постоянного медицинского контроля.

Мужчины и женщины во время терапии и ещё 6 месяцев после её прекращения должны использовать контрацептивные средства с высокой эффективностью.

На фоне терапии цитарабином (особенно в комплексе с алкилирующими агентами) существует риск угнетения половых желез и развития азооспермии и аменореи.

Исследования цитарабина у беременных женщин не проводилось, однако для некоторых животных цитарабин - тератогенное вещество.

В ходе исследований регистрировалось рождение здоровых детей, которых наблюдали до 7 лет (у большинства детей не наблюдалось патологий, но один ребенок умер от гастроэнтерита через 80 дней после рождения и у некоторых были патологии). Потенциально при системном применении цитарабина в первом триместре возможно развитие дефектов дистальных отделов конечностей и их деформация, а также деформация ушей. Кроме того, применение цитарабина при беременности может приводить к развитию у новорожденного анемии, панцитопении, тромбоцитопении, лейкопении, изменений баланса электролитов и воды, эозинофилии, сепсиса, увеличения уровня IgM, гиперпирексии и летальных исходов в неонатальном периоде.

Данных об уровне цитарабина в грудном молоке нет. Во время лактации следует отказаться от кормления ребенка грудью, если матери необходима терапия цитарабином.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении Алексана с другими противоопухолевыми миелосупрессивными препаратами или лучевой терапией усиливается цитостатическая и иммуносупрессивная активность этих препаратов.

При применении полихимиотерапии с включением цитарабина отмечается обратимое снижение равновесной плазменной концентрации дигоксина за счет снижения всасывания (нарушение всасывания из-за токсического воздействия на слизистую оболочку кишечника), а также уменьшения почечной экскреции гликозида. Альтернативой для таких больных может считаться применение дигитоксина, равновесная плазменная концентрация которого не меняется.

Проведенные in vitro исследования взаимодействия между гентамицином и цитарабином выявили существование антагонизма, вследствие которого возможно снижение чувствительности штаммов Klebsiella pneumoniae к гентамицину.

При одновременном применении Алексана с фторцитозином возможно снижение эффективности последнего.

Иммунодепрессанты (азатиоприн, хлорамбуцил, ГКС, циклофосфамид, циклоспорин, меркаптопурин, такролимус) повышают риск развития инфекционных осложнений при одновременном применении с Алексаном.

При одновременном применении Алексана с убитыми вирусными вакцинами возможно снижение образования антител за счет подавления цитарабином нормальных механизмов защиты.

При одновременном применении Алексана с живыми вирусными вакцинами возможно снижение образования антител, потенцирование репликации вируса, усиление побочных эффектов за счет подавления цитарабином нормальных механизмов защиты.

Фармацевтическое взаимодействие

Нельзя смешивать Алексан в одном шприце или капельнице с другими препаратами. Фармацевтически несовместим с гепарином, инсулином, метотрексатом, 5-фторурацилом, оксациллином, бензилпенициллином, метилпреднизолоном.

Передозировка

Симптомы: хроническая передозировка может привести к тяжелому нарушению костномозгового кроветворения, которое может сопровождаться массивным кровотечением, развитием опасных для жизни инфекций, а также к проявлению нейротоксического действия.

Лечение: поскольку для цитарабина нет эффективных антидотов, каждое введение препарата следует осуществлять с осторожностью. При передозировке показана вспомогательная терапия (гемотрансфузия, антибиотикотерапия). В случае тяжелой передозировки, возникшей во время интратекального введения, следует провести повторные люмбальные пункции для обеспечения дренажа спинномозговой жидкости; возможно нейрохирургическое вмешательство с вентрикулолюмбальной перфузией.

Цитарабин может выводиться при гемодиализе, однако информация об эффективности гемодиализа при передозировке цитарабина отсутствует.

Форма выпуска

Раствор для инфузионного и инъекционного введения Алексан 20 мг/мл по 5 мл во флаконах, изготовленных из прозрачного стекла, закупоренных каучуковой пробкой с фторполимерным покрытием и обкатанных алюминиевым колпачком. В пачке 1 флакон.

Раствор для инфузионного и инъекционного введения Алексан 50 мг/мл по 10 мл или 20 мл или 40 мл во флаконах, изготовленных из прозрачного стекла, закупоренных каучуковой пробкой с фторполимерным покрытием и обкатанных алюминиевым колпачком. В пачке 1 флакон.

Хранение

Герметично упакованный раствор Алексан во флаконе годен 2 года.

Препарат хранят при температуре воздуха, которая не превышает 25 градусов Цельсия.

Хранение после приготовления препарата для инфузий:

При использовании в виде растворителя изотонического хлорида натрия или 5% глюкозы, раствор стабилен в течение 4 дней (хранение при 2-8 градусах Цельсия) или 24 часов (хранение при 10-25 градусах Цельсия).

Микробиологическая чистота раствора сохраняется 24 часа (хранение при 2-8 градусах Цельсия) или 12 часов (хранение при 10-25 градусах Цельсия), более длительное время хранить раствор можно, только если его приготовление проводилось в контролированных и аттестованных асептических условиях.

Состав

1 мл раствора Алексан содержит:

Цитарабина – 20 или 50 мг;

Прочие ингредиенты: лактата натрия раствор, натрия хлорид, молочная кислота, вода.

Производитель

Ebewe Pharma

Применение в детском возрасте

Противоопухолевый препарат

Применение в пожилом возрасте

Средняя суточная доза для пациентов пожилого возраста - 50-70 мг/м2 поверхности тела.

Дозировка

Схема и метод применения препарата Алексан варьируют при использовании разных режимов химиотерапии. Перед назначением препарата следует обратиться к специальной литературе. Алексан можно вводить в/в струйно или капельно, п/к, в/м (обычно применяется только при проведении терапии, направленной на поддержание ремиссии), а также интратекально. Средняя суточная доза - 100-200 мг/м2 поверхности тела, для пациентов пожилого возраста или с пониженными резервами кроветворения - 50-70 мг/м2 поверхности тела.

Для индукции ремиссии при острых лейкозах в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами назначают по 100 мг/м2 поверхности тела/сут в виде непрерывной в/в инфузии в течение 7 дней или 100 мг/м2 поверхности тела в/в каждые 12 ч 7 дней подряд. Всего проводят 4-7 лечебных курса. Интервалы между курсами - не менее 14 дней.

При высокодозной терапии для лечения лейкозов с плохим прогнозом, а также рефрактерных лейкозов и рецидивов Алексан назначают в дозе 2-3 г/м2 поверхности тела в виде в/в инфузии продолжительностью 1-3 ч с 12-часовым интервалом в течение 2-6 дней в виде монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.

При интратекальном введении при остром лейкозе доза Алексана составляет 5-75 мг/м2 поверхности тела. Частота введения может колебаться от 1 раза/сут в течение 4 дней до 1 раза в 4 дня. Наиболее часто Алексан назначают по 30 мг/м2 поверхности тела каждые 4 дня до нормализации показателей, далее следует еще одно дополнительное введение. Однако дозы и интервалы между введениями зависят от клинической ситуации. В связи с тем, что дозы и режим введения Алексана зависят от специально разработанных схем полихимиотерапии, в каждом индивидуальном случае следует обращаться к специальной литературе.

При почечной и печеночной недостаточности нет необходимости снижать дозу препарата в случае применения Алексана в обычных дозах. Если проводится высокодозная терапия, то при выборе дозы следует принимать во внимание повышенный риск осложнений со стороны ЦНС.

Правила приготовления раствора для инфузий

Алексан в необходимой дозе разбавляют в 0.9% растворе натрия хлорида или в 5% растворе декстрозы.

Концентрация цитарабина не должна превышать 100 мг/мл.

Для проведения перфузии Алексан можно использовать в неразбавленном виде.

При интратекальном, люмбальном и интравентрикулярном введении можно использовать оригинальный раствор. Сначала следует произвести отбор 5-8 мл спинномозговой жидкости, смешать ее с раствором Алексана в шприце, а затем осуществить медленное обратное введение полученного раствора. Использование данного пути введения не сопряжено с риском системного токсического действия.